Publication du New England Journal of Medicine : Efficacité du zénocutuzumab dans le cancer positif à la fusion NRG1

/EIN News/ -- UTRECHT, Pays-Bas et CAMBRIDGE, Massachusetts, 05 févr. 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Merus N.V. (Nasdaq : MRUS) [Merus, la Société, nous ou notre/nos], une société du secteur de l’oncologie au stade clinique développant des anticorps multispécifiques de pleine longueur innovants (Biclonics^® et Triclonics^®), a annoncé, ce jour, que le New England Journal of Medicine (NEJM) avait publié les résultats de l’essai de phase 2 eNRGy pour Bizengri^® (zénocutuzumab), le premier et unique traitement indiqué chez les adultes atteints d’un adénocarcinome pancréatique ou d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, non résécable ou métastatique et porteur d’une fusion du gène neuréguline 1 (NRG1), dont la maladie a progressé à la suite d’un traitement systémique antérieur ou après ce dernier.

« Cette publication fournit des données complètes sur l’innocuité et l’efficacité de Bizengri^® et illustre les résultats significatifs observés dans l’essai eNRGy », a déclaré Bill Lundberg, docteur en médecine, président et directeur général de Merus. « Notre portefeuille clinique de nouveaux candidats thérapeutiques majeurs contre le cancer, tous issus de nos propres technologies d’anticorps Biclonics^®, continue de faire des progrès considérables. »

Les fusions NRG1 sont des vecteurs de cancer uniques qui créent des ligands chimériques oncogènes plutôt que les récepteurs chimériques plus largement décrits (fusions TRK, RET, ROS1, ALK et FGFR). Il s’agit du premier essai clinique prospectif ciblant les cancers présentant cette modification génomique rare, chez une population qui présente des types de cancer pour lesquels les options thérapeutiques efficaces sont limitées.^1, 2, 3

La publication passe en revue des résultats obtenus auprès de 204 patients atteints de 12 types de tumeurs, recrutés et traités dans le cadre de l’étude eNRGy. Elle conclut que « le zénocutuzumab a démontré une efficacité sur le long terme chez les patients atteints d’un cancer NRG1+ avancé, notamment le CPNPC et l’adénocarcinome du pancréas, ainsi qu’un profil d’innocuité favorable ».

« Ce médicament répond à un besoin urgent des patients atteints d’adénocarcinome pancréatique à fusion NRG1 et de cancer du poumon qui n’ont pas encore eu accès à des traitements ciblés », a indiqué Alison Schram, docteure en médecine, oncologue médicale au service de développement précoce des médicaments du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, investigatrice principale de l’essai eNRGy et auteure principale de la publication du NEJM.

En décembre, Merus a annoncé la signature d’un accord avec Partner Therapeutics, Inc. (PTx), une société privée de biotechnologie entièrement intégrée, spécialiste de l’hématologie et de l’oncologie, en vertu duquel Merus a concédé à PTx le droit exclusif de commercialiser le zénocutuzumab (Zeno, nom commercial Bizengri^®) pour le traitement du cancer à fusion NRG1 positive (NRG1+) aux États-Unis (U.S.).

Indications :

BIZENGRI^® (zénocutuzumab-zbco) est indiqué chez les adultes atteints d’un adénocarcinome pancréatique ou d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé, non résécable ou métastatique et porteur d’une fusion du gène neuréguline 1 (NRG1), dont la maladie a progressé à la suite d’un traitement systémique antérieur ou après celui-ci. Ces indications font l’objet d’une procédure d’autorisation accélérée en fonction du taux de réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DR). Le maintien de l’autorisation pour ces indications peut être subordonné à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans un ou plusieurs essai(s) clinique(s) confirmatoire(s). 

INFORMATIONS IMPORTANTES RELATIVES À LA SÉCURITÉ

AVERTISSEMENT ENCADRÉ : TOXICITÉ EMBRYO-FŒTALE

Toxicité embryo-fœtale : l’exposition à BIZENGRI^® au cours de la grossesse peut provoquer des effets délétères sur l’embryon et le fœtus. Informer les patientes de ce risque et de la nécessité d’une contraception efficace.

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

Réactions liées à la perfusion/hypersensibilité/réactions anaphylactiques

BIZENGRI^® peut provoquer des réactions liées à la perfusion (RLP), une hypersensibilité et des réactions anaphylactiques graves et pouvant engager le pronostic vital. Les signes et symptômes d’une RLP peuvent inclure des frissons, des nausées, de la fièvre et de la toux.

Au cours de l’étude eNRGy, 13 % des patients ont présenté des RLP, toutes de grade 1 ou 2 ; 91 % d’entre elles sont survenues lors de la première perfusion.

Administrer BIZENGRI^® dans un environnement disposant d’un équipement de réanimation d’urgence et d’un personnel formé à la surveillance des RLP et à l’administration de médicaments d’urgence. Surveiller étroitement les patients en vue de détecter tout signe ou symptôme de réactions liées à la perfusion pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la première perfusion de BIZENGRI^® et selon le tableau clinique. Interrompre la perfusion de BIZENGRI^® chez les patients présentant des RLP de grade ≤ 3 et administrer un traitement symptomatique si nécessaire. Après résolution des symptômes, reprendre la perfusion à un débit réduit. Interrompre immédiatement la perfusion et arrêter définitivement le traitement par BIZENGRI^® en cas de RLP ou de réactions d’hypersensibilité/anaphylactiques de grade 4 ou pouvant engager le pronostic vital.

Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire

BIZENGRI^® peut provoquer une pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire grave et pouvant engager le pronostic vital. Au cours de l’étude eNRGy, une PID/pneumopathie inflammatoire est survenue chez 2 (1,1 %) patients traités par BIZENGRI^®. Une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 2 ayant entraîné l’arrêt définitif de BIZENGRI^® est survenue chez 1 patient (0,6 %). Surveiller l’apparition ou l’aggravation de symptômes pulmonaires évoquant une PID/pneumopathie inflammatoire (p. ex., dyspnée, toux, fièvre). Interrompre immédiatement l’administration du traitement par BIZENGRI^® chez les patients présentant une suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire et administrer des corticoïdes selon le tableau clinique. Arrêter définitivement le traitement par BIZENGRI^® en cas de confirmation d’une PID/pneumopathie inflammatoire ≥ grade 2.

Dysfonction ventriculaire gauche

BIZENGRI^® peut provoquer une dysfonction ventriculaire gauche.

Une diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) a été observée avec les traitements anti-HER2, y compris BIZENGRI^®. Le traitement par BIZENGRI^® n’a pas été étudié chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou une FEVG inférieure à 50 % avant l’instauration du traitement.

Au cours de l’étude eNRGy, une diminution de la FEVG de grade 2 (40–50 % ; 10–19 % par rapport à la référence) a été observée chez 2 % des patients évaluables. Une insuffisance cardiaque sans diminution de la FEVG est survenue chez 1,7 % des patients, dont 1 (0,6 %) événement d’issue fatale.

Avant l’instauration du traitement par BIZENGRI^®, il convient d’évaluer la FEVG et de la surveiller à intervalles réguliers au cours du traitement, selon le tableau clinique. En cas de FEVG inférieure à 45 % ou inférieure à 50 % avec une diminution absolue de 10 % ou plus par rapport à la référence, confirmée, ou en cas d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique, arrêter définitivement le traitement par BIZENGRI^®.

Toxicité embryo-fœtale

D’après son mécanisme d’action, BIZENGRI^® peut avoir des effets délétères sur le fœtus en cas d’administration à une femme enceinte. Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été menée avec BIZENGRI^®. Dans les rapports de pharmacovigilance, l’utilisation d’un anticorps dirigé contre HER2 pendant la grossesse a entraîné des cas d’oligoamnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire d’issue fatale, des anomalies squelettiques et la mort néonatale. Dans des modèles animaux, des études ont démontré que l’inhibition de HER2 et/ou HER3 entraînait une altération du développement embryonnaire et fœtal, y compris des effets sur le développement cardiaque, vasculaire et neuronal, ainsi qu’une embryolétalité. Informer les patientes du risque potentiel pour le fœtus. Vérifier l’état de grossesse des femmes en capacité de procréer avant l’instauration du traitement par BIZENGRI^®. Conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement par BIZENGRI^® et pendant encore 2 mois après l’administration de la dernière dose.

EFFETS INDÉSIRABLES

Adénocarcinome pancréatique non résécable ou métastatique avec fusion du gène NRG1

Des effets indésirables graves sont survenus chez 23 % des patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique avec fusion du gène NRG1 et traités par BIZENGRI^®.

Deux effets indésirables d’issue fatale ont été rapportés, l’un dû à la COVID-19 et l’autre à une insuffisance respiratoire.

Chez les patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique avec fusion du gène NRG1 ayant reçu BIZENGRI^®, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %), y compris les anomalies biologiques, étaient les suivants : alanine aminotransférase augmentée (51 %), diarrhée (36 %), aspartate aminotransférase augmentée (31 %), bilirubine augmentée (31 %), phosphate diminué (31 %), phosphatase alcaline augmentée (28 %), sodium diminué (28 %), douleurs musculosquelettiques (28 %), albumine diminuée (26 %), potassium diminué (26 %), plaquettes diminuées (26 %), magnésium diminué (24 %), gamma glutamyl transpeptidase augmentée (23 %), hémoglobine diminuée (23 %), vomissements (23 %), nausées (23 %), leucocytes diminués (21 %) et fatigue (21 %).

CPNPC non résécable ou métastatique avec fusion du gène NRG1

Des effets indésirables graves sont survenus chez 25 % des patients atteints d’un CPNPC avec fusion du gène NRG1 et ayant reçu BIZENGRI^®. Les effets indésirables graves observés chez ≥ 2 % des patients incluaient une pneumonie (n = 4), une dyspnée et une fatigue (n = 2 chacun). Des effets indésirables d’issue fatale sont survenus chez 3 patients (3 %), notamment une insuffisance respiratoire (n = 2) et une insuffisance cardiaque (n = 1). L’arrêt définitif du traitement par BIZENGRI^® en raison d’un effet indésirable est survenu chez 3 % des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement par BIZENGRI^® ont inclus une dyspnée, une pneumopathie inflammatoire et un sepsis (n = 1 chacun).

Chez les patients atteints d’un CPNPC avec fusion du gène NRG1 et ayant reçu BIZENGRI^®, les effets indésirables les plus fréquents (> 20 %), y compris les anomalies biologiques, étaient les suivants : hémoglobine diminuée (35 %), alanine aminotransférase augmentée (30 %), magnésium diminué (28 %), phosphatase alcaline augmentée (27 %), phosphate diminué (26 %), diarrhée (25 %), douleurs musculosquelettiques (23 %), gamma glutamyl transpeptidase augmentée (23 %), aspartate aminotransférase augmentée (22 %) et potassium diminué (21 %).

Veuillez consulter les informations posologiques complètes, y compris l’AVERTISSEMENT encadré, à l’adresse suivante : BIZENGRI.com/pi.

À propos de BIZENGRI^®
BIZENGRI^® est un anticorps bispécifique qui se lie aux domaines extracellulaires de HER2 et HER3 exprimés à la surface des cellules, y compris les cellules tumorales, inhibant la dimérisation HER2/HER3 et empêchant la liaison de NRG1 à HER3. BIZENGRI^® diminue la prolifération cellulaire et inhibe la voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR (phosphoinositide 3-kinase/protéine kinase B/cible de la rapamycine chez les mammifères). De plus, BIZENGRI^® entraîne une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. BIZENGRI^® a démontré une activité antitumorale dans des modèles murins de cancers du poumon et du pancréas NRG1+.⁴

À propos de l’essai eNRGy
L’essai eNRGy (Clinicaltrials.gov NCT02912949) est un essai clinique multicentrique, en ouvert, dans lequel ont été inclus des patients atteints d’adénocarcinome pancréatique NRG1+ ou de CPNPC NRG1+ avancé, non résécable ou métastatique, et chez qui la maladie a progressé après un traitement systémique antérieur ou au cours de celui-ci. Trente patients ont été inclus dans le groupe adénocarcinome pancréatique NRG1+ et 64 patients ont été inclus dans le groupe CPNPC NRG1+. Les principaux critères d’évaluation étaient le TRG et la DR, tels que déterminés par le BICR selon les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.⁴

Dans le groupe adénocarcinome pancréatique NRG1+, l’âge médian était de 49 ans (intervalle : 21 à 72 ans) ; 43% étaient des femmes ; 87 % étaient caucasiens, 7 % étaient asiatiques et 3,3 % étaient noirs ou afro-américains. Tous les patients présentaient un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1, et tous les patients présentaient une maladie métastatique. Les patients ont reçu une médiane de 2 traitements systémiques antérieurs (intervalle : 0 à 5) ; 97 % ont reçu un traitement systémique antérieur avec une chimiothérapie antérieure.⁴

Dans le groupe CPNPC NRG1+, l’âge médian était de 64 ans (intervalle : 32 à 86 ans) ; 64 % étaient des femmes, 33 % étaient caucasiens, 56 % étaient asiatiques, et 3,4 % étaient noirs ou afro-américains. Le statut de performance ECOG était de 0 ou 1 chez 97 % des patients, ou de 2 chez 3 % des patients, et 98 % des patients présentaient une maladie métastatique. Les patients ont reçu une médiane de 2 traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1 à 6).⁴

Déclarations prospectives
Le présent communiqué de presse contient des déclarations prospectives au sens de la loi américaine « Private Securities Litigation Reform Act » de 1995. Toutes les déclarations figurant dans le présent communiqué de presse qui ne se rapportent pas à des faits historiques doivent être considérées comme des déclarations prospectives, y compris, mais sans s’y limiter, les avantages d’une licence entre PTx et Merus ; le fait que Merus reçoive des paiements futurs au titre du contrat de licence, y compris des paiements jalonnés ou des redevances, et les montants de ces paiements ; les progrès de notre portefeuille clinique de nouveaux candidats thérapeutiques majeurs contre le cancer, tous issus de nos propres technologies d’anticorps Biclonics^® ; la conviction que ce médicament répond à un besoin urgent des patients atteints d’adénocarcinome pancréatique à fusion NRG1 et de cancer du poumon, qui n’ont pas encore eu accès à des options thérapeutiques ciblées. Ces déclarations prospectives reflètent les attentes actuelles de la direction. Elles ne constituent ni des promesses ni des garanties, mais induisent des risques connus et inconnus, des incertitudes et d’autres facteurs majeurs qui pourraient faire en sorte que nos performances, réalisations ou résultats réels diffèrent sensiblement des performances, réalisations et résultats futurs explicitement ou implicitement exprimés dans ces déclarations prospectives, y compris, mais sans s’y limiter, celles se rapportant aux éléments suivants : notre besoin de financement supplémentaire, qui pourrait ne pas être disponible et qui pourrait nous obliger à restreindre nos activités ou à renoncer aux droits sur nos technologies ou nos candidats anticorps, les retards potentiels d’autorisation réglementaire, qui influeraient sur notre capacité à commercialiser nos produits candidats et affecteraient notre capacité à générer des revenus ; le processus long et coûteux du développement clinique des médicaments, dont l’issue est incertaine ; la nature imprévisible de nos efforts de développement de médicaments commercialisables à un stade précoce ; les retards potentiellement accusés dans le recrutement des patients, qui pourraient affecter l’obtention des autorisations réglementaires nécessaires ; notre dépendance à l’égard de tiers pour mener nos essais cliniques et l’hypothèse que ces tiers ne délivrent pas une prestation satisfaisante ; les effets de la volatilité de l’économie mondiale, y compris l’instabilité mondiale, dont les conflits en cours en Europe et au Moyen-Orient ; l’hypothèse que nous ne puissions pas identifier des candidats Biclonics^® ou anticorps bispécifiques appropriés dans le cadre de nos collaborations ou celle suivant laquelle nos partenaires pourraient ne pas s’acquitter convenablement de leurs tâches dans le cadre de nos collaborations ; notre dépendance à l’égard de tiers pour la fabrication de nos produits candidats, qui pourrait retarder, empêcher ou entraver nos efforts de développement et de commercialisation ; la protection de notre technologie exclusive ; l’hypothèse que nos brevets puissent être jugés invalides, inapplicables ou contournés par des concurrents et celle que nos demandes de brevet puissent être jugées non conformes aux règles et réglementations en matière de brevetabilité ; l’hypothèse que nous puissions ne pas obtenir gain de cause dans d’éventuels procès pour violation de la propriété intellectuelle de tiers ; et l’hypothèse que nos marques déposées ou non déposées ou nos noms commerciaux puissent être contestés, violés, contournés ou déclarés génériques, ou jugés comme portant atteinte à d’autres marques.

Ces facteurs, ainsi que d’autres facteurs importants abordés dans la rubrique « Facteurs de risque » de notre rapport trimestriel sous formulaire 10-Q pour l’exercice clos le 30 septembre 2024, déposé auprès de la Securities and Exchange Commission, ou SEC, le 31 octobre 2024, et de nos autres rapports déposés auprès de la SEC, pourraient faire en sorte que les résultats réels diffèrent sensiblement de ceux indiqués dans les déclarations prospectives émises dans le présent communiqué de presse. Ces déclarations prospectives reposent sur les estimations de la direction à leur date de publication. Bien que nous puissions décider de les mettre à jour ultérieurement, nous déclinons toute obligation de le faire, même si des événements postérieurs modifient notre point de vue, sauf si la loi applicable l’exige. Ces déclarations prospectives ne sauraient être considérées comme représentatives de notre point de vue à une date ultérieure à celle du présent communiqué de presse.

Références :
¹Chang JC, Offin M, Falcon C, et al. Comprehensive molecular and clinicopathologic analysis of 200 pulmonary invasive mucinous adenocarcinomas identifies distinct characteristics of molecular subtypes. Clinical Cancer Research 2021;27:4066-76.
²Drilon A, Duruisseaux M, Han JY, et al. Clinicopathologic features and response to therapy of NRG1 fusion-driven lung cancers: the eNRGy1 global multicenter registry. J Clin Oncol 2021;39:2791-802. 
³Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O, et al. Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet 2014;384:665-73. 
⁴BIZENGRI. Informations posologiques. Merus N.V. ; 2024.

À propos de Merus
Merus est une société d’oncologie au stade clinique développant des anticorps humains thérapeutiques de pleine longueur bispécifiques et trispécifiques novateurs, appelés Multiclonics^®. Les anticorps Multiclonics^® sont conçus selon les procédés standards de l’industrie de la bioproduction. Leur observation lors d’études précliniques et cliniques révèle plusieurs des mêmes caractéristiques que les anticorps monoclonaux humains traditionnels, notamment une demi-vie prolongée et une faible immunogénicité. Pour en savoir plus, consultez le site Internet et la page Linkedin de Merus.

Multiclonics^®, Biclonics^®, Triclonics^® et Bizengri^® sont des marques déposées de Merus N.V.

Investisseurs et médias :
                    Sherri Spear
                    Merus N.V.
                    Vice-présidente principale relations investisseurs et communications stratégiques
                    617-821-3246
                    s.spear@merus.nl 
                    
                    Kathleen Farren 
                    Merus N.V. 
                    Directrice associée relations investisseurs/communications d’entreprise
                    617-230-4165
                    k.farren@merus.nl